Istorija
U laboratoriju farmaceutske kompanije Pfizer Viagra je sintetizirana 1985. godine, a prvotna namjena joj je bila liječenje poviąenog tlaka. Tijekom kliničkih ispitivanja na ljudima ispitanici su prijavili izvrstan učinak lijeka na erekciju te su istraľivanja lijeka krenula u tom smjeru 1993. godine. Godine 1998. je lijek registriran i uveden na trľiąte nakon opseľnih istraľivanja u kojima je sildenafil bio učinkovit u 70% ispitanika.
U Hrvatskoj je lijek registriran u kolovozu 1998. godine.
Po dolasku Viagre na trľiąte u svijetu je zavladalo nezapamćeno zanimanje za taj lijek jer do tada nije bilo učinkovitog i dobro podnoąljivog lijeka za liječenje poremećaja erekcije koji se uzimao u obliku tableta.
Viagra se danas prodaje u viąe od 90 zemalja svijeta i do sada je prodano viąe od 400 milijuna tableta. Procjenjuje se da ih koristi oko 12 milijuna muąkaraca.

Viagra otvara vrata razgovorima o seksualnosti
Veliki uspjeh Viagre i zadovoljstvo brojnih muąkaraca ovim lijekom doveo je do otvorenijeg pristupa poremećajima erekcije i slobodnijem razgovoru o tome.
Muąke seksualne disfunkcije su prije bile zabranjena tema, liječenje je bilo agresivno i često nedovoljno učinkovito te je manje od 10% muąkaraca traľilo zbog toga liječničku pomoć.
Danas, kada je Viagra u javnosti i medijima toliko popularizirana, mnogo otvorenije se razgovara o seksualnosti i mnogo viąe muąkaraca se odlučuje na savjetovanje s liječnikom kada se pojavi problem potencije.

Pakiranje
Lijek je u naąim ljekarnama dostupan u pakiranju od po četiri tablete u jedinicama od 25 mg, 50 mg i 100 mg. Viagra se moľe dobiti uz liječnički recept.

Mehanizam djelovanja
U bioloąkim sustavima se regulacija aktivnosti odvija posredstvom molekula koje se nazivaju primarni i sekundarni glasnici. U reproduktivnom sustavu prilikom stimulacije se lokalno otpuąta duąični oksid (NO) na ľivčanim zavrąecima u endotelnim stanicama erektilnog tkiva (spuľvasta tijela, corpora cavernosa). Duąični oksid se stvara uz pomoć enzima NO sintaze koja deaminira aminokiselinu L-arginin i tako stvara NO i citrulin. NO izlazi iz stanice u kojoj je sintetiziran i ulazi u susjedne stanice, reagira s ľeljezom u enzimu gvanil-ciklaza i nastaje unutarstanični posrednik (drugi glasnik) gvanozin monofosfat (3' 5' ciklički GMP) iz gvanozin trifosfata (GTP).
Ciklički gvanozin monofosfat - cGMP je najvaľnija komponenta u ovom sustavu. On djeluje kao vazodilatator, ąto znači da otpuąta glatke miąiće u krvnim ľilama spuľvastog tijela. Relaksacija krvnih ľila povećava dotok krvi u penis i posljedično nastaje erekcija. Enzim fosfodiesteraza hidrolizira cGMP u njegov neaktivni oblik GMP i tako regulira sustav. Opisani proces postizanja erekcije događa se kod zdravih muąkaraca uredne potencije.

Osobe s poremećajem erekcije (erektilna disfunkcija) mogu proizvoditi premalo duąičnog oksida pa nastaje nedovoljna količina cGMP koja se brzo razlaľe fosfodiesterazom (PDE) pa se erekcija ne moľe postići ili odrľati.
Sildenafil citrat (aktivna tvar lijeka Viagra) se veľe za aktivno mjesto enzima fosfodiesteraze i na taj način sprječava razlaganje cGMP-a. Ovo omogućuje već stvorenom cGMP-u ostanak u aktivnom obliku duľe vrijeme te duľe djelovanje na opuątanje miąića krvnih ľila. Lijek, dakle, ne povećava količinu vazodilatatornih tvari (tvari koje ąire krvne ľile) nego već stvorenima omogućuje duľe djelovanje.
Postoji devet različitih receptora (mjesta djelovanja) enzima fosfodiesteraze koji se nalaze u različitim dijelovima tijela. Fosfodiesteraza tip 5 (PDE-5), na koju djeluje Viagra, se nalazi samo u muąkom erektilnom tkivu i to objaąnjava zaąto se Viagra ne moľe koristiti kao lijek za liječenje anginoznih srčanih tegoba. Ovaj lijek ąiri krvne ľile, ali samo one u penisu pa ne djeluje na ąirenje krvnih ľila u srcu. U srčanim arterijama se nalaze PDE-3 receptori.
PDE-5 receptori se nalaze također u trombocitima i različitom miąićnom tkivu (ľilnom, skeletnom, utrobnom). Djelovanje sildenafila na ove receptore objaąnjava nuspojave Viagre kao ąto su ąirenje perifernih krvnih ľila, poremećaji vida itd.

Na temelju svog mehanizma djelovanja sildenafil citrat će djelovati na erektilnu disfunkciju bez obzira na uzrok ako postoji manjak duąičnog oksida.
Viagra produľuje trajanje cGMP-a, ali ga ne moľe proizvesti ako ga nema i stoga Viagra nije afrodizijak.
Vaľno je zapamtiti kako je prva stepenica u opisanom bioloąkom sustavu stvaranje NO zbog seksualnog uzbuđenja. Dakle, ako muąkarac nije uzbuđen, ne stvaraju se ni spojevi na koje Viagra djeluje pa lijek nema učinka.

Sildenafil se ragrađuje u jetri preko citokrom 450 enzima. Glavni produkt ove razgradnje je N-demetilirani sildenafil koji se dalje razgrađuje. Taj produkt također ima afinitet prema PDE receptorima, ali 60% manji nego sildenafil. Zbog toga je taj spoj odgovoran za otprilike 20% učinka lijeka. Lijek se velikim dijelom (80%) izlučuje fecesom, a ostatak se izluči mokraćom.

Učinak Viagre na krvni tlak
Jedna tableta sildenafila (100 mg) kod zdravih doborovoljaca proizvela je smanjenje krvnog tlaka, prosječno za 8.4/5.5 mmHg). Sniľenje krvnog tlaka je bilo najuočljivije tijekom prva dva sata nakon doze. Sličan učinak je primijećen i nakon uzimanja doza od 25, 50 i 100 mg, ąto znači da učinak nije povezan s dozom ili koncentracijom lijeka u krvi. Veće sniľenje krvnog tlaka zapaľeno je ako se Viagra uzima zajedno s nitratima. Zbog toga nije dozvoljeno uzimati Viagru u kombinaciji s ovim lijekovima.

Učinak Viagre na vid
Nakon jedne doze od 100 i 200 mg, poneki ispitanici su prijavili prolazni poremećaj vida koji se očitovao kao poremećaj razlikovanja boja (plavo/zeleno).

Nuspojave Viagre
Kao i svi lijekovi, i Viagra ima određene nuspojave. Opisane su glavobolje, crvenilo lica i tegobe u stomaku. Rjeđe se javlja zamagljen vid, poremećaj prepoznavanja boja, vid obojen plavo ili osjetljivost na svjetlo. Ukoliko erekcija traje duľe od 4 sata nakon uzimanja Viagre, potrebno je hitno zatraľiti liječničku pomoć. Već opisano sniľenje krvnog tlaka moľe biti i smrtonosno, a nastaje uglavnom nakon kombiniranja Viagre s nitratima.

Viagra i srčani bolesnici
Srčani bolesnici koji se liječi preparatima nitrata, kao ąto je nitroglicerin, ne smiju uzimati Viagru . Kombinacija nitrata i Viagre moľe uzrokovati nagli pad krvnog tlaka s teąkim pa i fatalnim posljedicama (vrtoglavica, nesvjestica, srčani infarkt, moľdani udar). Nitrati se nalaze u sredstvima kojima se liječi angina pectoris:
- nitroglicerin (sprejevi, kreme, flasteri, tablete, lingvalete)
- izosorbid mononitrat i izosorbid dinitrat (tablete koje se gutaju, ľvaču ili otapaju u ustima)

Na hrvatskom trľiątu nitrate sadrľavaju slijedeći lijekovi: Angised, ISMN genericon, Isosorbide MN, Nitroderm, Nitrolingval, Olicard tablete, Tinidil.
Spolni odnos predstavlja i napor za tijelo te se ne preporučuje Viagra bolesnicima kojima bi povećani napor mogao dodatno ugroziti zdravlje.
Provedena su i istraľivanja o djelovanju Viagre na zdravlje osoba koje se liječe od visokog krvnog tlaka (hipertenzije), međutim, rezultati se teąko interpretiraju zbog velikog broja različitih lijekova koji se propisuju bolesnici. Stoga je ovim bolesnicima do daljnjega potrebno Viagru propisivati s oprezom.

Viagra i bubreľni bolesnici, jetreni bolesnici i stariji od 65
Istraľivanjima je dokazano kako je kod zdravih starijih dobrovoljaca (dob veća od 65 godina) u krvi 40% veća koncentracija nego kod mlađih muąkaraca.
Bolesnici s blaľim poremećajem bubreľne funkcije jednako metaboliziraju Viagru kao i zdravi. Međutim, kod teľeg oątećenja bubrega je oteľano izlučivanje lijeka te se nalazi duľe djelovanje i veća maksimalna koncentracija nego kod zdravih vrąnjaka.
Oboljeli od ciroze jetre također sporije izlučuju lijek te se stoga on nakuplja u tijelu.

Zbog navedenih rezultata istraľivanja, muąkarci stariji od 65. godina, oni s teľim oątećenjem bubreľne funkcije i bolesti jetre trebaju se posavjetovati s liječnikom o koriątenju Viagre te početi s dozom od 25 mg.

Smrtni slučajevi povezani s Viagrom
U prvih 7.5 mjeseci od pojave Viagre na američkom trľiątu prijavljeno je 240 smrti povezanih s uzimanjem tog lijeka (od toga je 128 potvrđeno, a 112 nije). Nakon 13 mjeseci broj prijavljenih smrti povezanih s Viagrom iznosio je 522. Istraľivanjem je utvrđeno kako sildenafil uzrokuje značajno veću (5.15 - 6.28 puta) smrtnost nego lijek alprostadil koji se također koristi za liječenje erektilne disfunkcije.
Ranija objaąnjenja za smrti povezane s uzimanjem Viagre temeljila su se na "istroąenosti" organizma osoba s erektilnom disfunkcijom i s njom povezanim bolestima, psiholoąkom stresu zbog obnovljene seksualne aktivnosti i farmakoloąkom učinku sildenafila. Već spomenuta usporedba smrtnosti sildenafila i alprostadila ukazuje na vaľnost farmakoloąkih učinaka samog lijeka.
U svakom slučaju, dok daljnja istraľivanja ne pojasne rizik, apsolutno je potrebno poduzeti mjere opreza koje uključuju savjetovanje s liječnikom, izbjegavanje kombiniranja ovog lijeka s nitratima, oprez kod različitih bolesti i starije dobi te obavezan početak s najniľom dozom.

Literatura:
1. Cohen JS., Comparison of FDA reports of patient deaths associated with sildenafil and
with injectable alprostadil, Ann. Pharmacother. 35(3):285-288, 2001 Mar.

2. Cheitlin MD. Hutter AM. Brindis RG. Ganz P. Kaul S. Russell RO. Zusman RM. Forrester JS. Douglas PS. Faxon DP. Fisher JD. Gibbons RJ. Halperin JL. Hochman JS. Weintraub WS. Winters WL. Wolk MJ., Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular
disease, J. Am. Coll. Cardiol. 33(1):273-282, 1999 Jan.

---